什么是单基因肥胖小鼠模型？

什么是单基因肥胖小鼠模型？

有五种单基因肥胖小鼠模型：肥胖小鼠(〇b)，糖尿病小鼠（db), 南美脉鼠(agouti),矮胖小鼠（tub)和脂肪小鼠（fat)。已经克隆出这些模型的异常基因。肥胖/瘦素小鼠(Obese/leptinmice) :ob是1950年第一次被描述的肥胖小鼠模型。其肥胖表现型通过常染体隐性遗传。联体试验表明正常小鼠被通过管饲、喂养谷氨酸钠（MSG)或损伤下丘脑腹侧正中核制造肥胖后，在它的联体部分出现引起饮食减少的体液信号。将ob小鼠联体到一个正常小鼠上，其食物摄入量和体重下降。该实验表明ob小鼠有一种引起肥胖的基因表达紊乱，使引起饮食减少的体液因子生成受限。1994年,报道了ob基因序列。从这以后，发现该基因表达的蛋白质，并以希腊文Leptos(瘦）命名为瘦素。现在已经清楚瘦素是脂肪组织芬泌的激素（分泌量与脂肪组织的质量成正比）。服用瘦素的ob小鼠通过降低食物摄入及增加能量消耗两种途径，使体重下降。体重下降主要是脂肪组织减少，很少减少瘦肉组织。人体内也能产生瘦素，但是，经过数千例肥胖者的研究发现，只有一两例被认为是瘦素缺乏引起。许多研究显示，与瘦人相比，胖人的瘦素水平反而高，也就是说，大部分人类的肥胖与瘦素抵抗有关, 而并不是瘦素缺乏。在长期空腹状态下瘦素水平下降，且不受饮食中营养物质影响。伴随肥胖的外源性瘦素抵抗能在高脂饮食小鼠中复制出来。HIV阳性及因厌食而体重下降的患者瘦素水平下降；在肥胖患者身上，当脂肪组织减少时，瘦素也下降。瘦素是全身机体脂肪组织的可赁标记物，与其他肥胖标记物有高度相关性。血浆中大部分瘦素与蛋白结合，肥胖者游离瘦素水平增加。对人群的研究表明，瘦素水平个体差异显著，并且不能用肥胖解释。大置研究表明，女性瘦素水平比男性高，并随年龄增长而下降。最近人们已经开始注意瘦素的其他生理作用：调节生殖轴。很久以前人们就知道，机体脂肪组织显著降低将影响正常生殖功能。一些研究者猜想，瘦素不仅是进化而来的一种饱满感激素，更是显示能源贮存充足的生殖轴指标。通过这种前后联系，可有趣地发现〇b 小鼠是不育的，给予瘦素可重新恢复生育能力。最近的观察支持这个观点，发现小鼠瘦素水平恰在性成熟前升高，给予外源性瘦素可加速性成熟。糖尿病小鼠(Diabeticmice):另一种常染色体隐性遗传肥胖模型是db小鼠。这类小鼠有肥胖和糖尿病双重表现。在db鼠联接到正常鼠的联体实验中，没有发现db小鼠的体重下降，相反，正常鼠却出现饮食停止和体重下降。这些实验研究表明，db小鼠血液循环中产生饱满感因子，但其受体存在缺陷。1995年,发现一组剪切方式不同而产生的瘦素受体。这些受体分为短型和长型两种。长形受体包含单一跨膜区，与〖型细胞因子受体家族有关。短型受体有小的胞内区，可能起着屏障或运输蛋白质作用，有助于瘦素穿过血脑屏障。大量研究表明，肥胖者体内瘦素抵抗可能是运输到大脑的瘦素减少所致。支持该理论的证据是高脂肪饮食所致的肥胖小鼠对注射入侧脑室瘦素敏感，但对外周使用的瘦素产生抵抗。此外，在肥胖人群中观察到脑脊液和血清瘦素浓度比下降。由此，已经很清楚，瘦素通常通过中枢神经系统进行调节，很可能通过短型瘦素受体和长型瘦素受体在下丘脑发生相互作用所致。这种相互作用引起神经肽Y表达的降调，所观察到的小鼠食物摄入量下降被认为是由此引起。研究最多的啮齿肥胖动物模型也许是Zucker肥胖鼠(fa)。这种单基因常染色体隐性遗传性肥胖也是由瘦素受体突变引起。南美脉鼠(Agoutimice):南美脉鼠是因它明显特征之一是黄色皮毛而得名。这类鼠的表现型在1927年第一次被描述。除了黄毛外,南美豚鼠具有肥胖及高胰岛素特点。已经发现这类模型鼠的基因缺陷与a促黑素细胞激素（MSH)竞争促黑素细胞激素受体的一种多肽有关。该基因的蛋白质产物只在皮毛上表达,其表达抑制了MSH与MSH受体的结合，使皮毛色素从黑色变为黄色。当小鼠皮毛的颜色都变为黄色时，就会产生肥胖。对该过程的认识阐明了MSH受体，特别是MC4R亚型在体重调节中的作用。在人类身上已经分离出表达南美豚鼠色的同源基因，但还没有认识到它作为人类肥胖的原因。矮胖小鼠(Tubbymice) :Tub是一种与ob和db有重要区别的单基因肥胖小鼠模型。它与早期发生严重肥胖的〇b和db相反，其肥胖发生较晚，且不明显。它伴有葡萄糖耐受不良、视网膜变性及神经传导性听力障碍。在这方面，它与人类某些稀有遗传性肥胖如Bardet-Biedel综合征(肥胖、多指、视网膜色素沉着）相似。已经克隆出该模型小鼠的肥胖基因，并发现它编码一种与磷酸二酯酶结构相似的蛋白质。该基因的mRNA在下丘脑和睾丸中高表达。已经设想可能是该分子的突变体能够促进下丘脑和睾丸中细胞凋亡。还没有发现该基因与人类肥胖有关。脂肪小鼠(Fatmice):脂肪小鼠是研究最少的单基因肥胖小鼠模型。已经发现分子缺陷位于第8对染色体上。它是胰岛素原转化为胰岛素的羧肽酶缺陷性遗传疾病。该酶(羧肽酶E)中一个氨基酸的置换，使许多激素原转化为活性激素减少。而激素原转化过程的生理缺陷被认为是胖肥的原因。