注射用微球目前存在的主要问题是什么？怎样解决？

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微球制剂是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。其直径一般在微米数量级,直径小于500nm者称为纳米粒。药物制成微球后具有缓释长效和靶向作用等优点。它在体内通过扩散、材料的溶解和材料的降解三种方式释放药物。


1 微球（microspheres）制剂

　　微球系药物与高分子材料制成的球形或类球形实体。通常微球的粒径范围为1～250 μm，常用的制备微球的骨架材料大多数为可生物降解材料如：明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙内酯、聚羟丁酸等合成聚合物。也有一些非生物降解材料，如磷酸钙石灰、多孔硅等。目前采用可生物降解聚合物，以聚乳酸和聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)为骨架材料包裹多肽、蛋白质类药物制成微球制剂成为研究热点，而且多肽、蛋白质类药物的微球制剂可以用于注射、口服、肺部、鼻腔、经皮吸收等多种给药途径。

　　1.1 注射给药

　　注射给药是多肽、蛋白质类药物的传统给药途径。首次经FAD批准的多肽、蛋白质类药物微球制剂是醋酸亮丙瑞林的聚丙交酯乙交酯微球，此种微球供肌肉注射用于治疗前列腺癌，可以控制释放...微球制剂是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。其直径一般在微米数量级,直径小于500nm者称为纳米粒。药物制成微球后具有缓释长效和靶向作用等优点。它在体内通过扩散、材料的溶解和材料的降解三种方式释放药物。

1 微球（microspheres）制剂

　　微球系药物与高分子材料制成的球形或类球形实体。通常微球的粒径范围为1～250 μm，常用的制备微球的骨架材料大多数为可生物降解材料如：明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸?羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙内酯、聚羟丁酸等合成聚合物。也有一些非生物降解材料，如磷酸钙石灰、多孔硅等。目前采用可生物降解聚合物，以聚乳酸和聚乳酸?羟基乙酸共聚物(PLGA)为骨架材料包裹多肽、蛋白质类药物制成微球制剂成为研究热点，而且多肽、蛋白质类药物的微球制剂可以用于注射、口服、肺部、鼻腔、经皮吸收等多种给药途径。

　　1.1 注射给药

　　注射给药是多肽、蛋白质类药物的传统给药途径。首次经FAD批准的多肽、蛋白质类药物微球制剂是醋酸亮丙瑞林的聚丙交酯?乙交酯微球，此种微球供肌肉注射用于治疗前列腺癌，可以控制释放达30 d之久，改变了普通注射剂需每天注射的传统，使用方便。此后，越来越多的多肽、蛋白质类药物被制成微球制剂。

　　2003年Homayoun［1］等利用复合乳技术制备了抗可卡因催化型单克隆抗体15A10的聚乳酸微球，给小鼠皮下注射本品后，这种微球制剂在体内释放可长达10 d。2007年宋凤兰、杨帆等［2］采用W/O/W复乳溶剂挥发法制备人干扰素?αPLGA微球，包封率达83.49%，载药量为8.03%，无明显突释，30 d内累积释药量达80.32%，具有良好的缓释效果。

　　1.2 口服给药

　　口服给药是最简单和最方便的给药方式，但是将多肽、蛋白质类药物制成口服制剂难度很大，多肽、蛋白质类药物口服给药主要存以下几个问题：易被胃内酸催化降解、易被胃肠道的酶水解、对胃肠道黏膜的透过性差、肝的首过效应等。目前人们研究的重点是如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解这两个方面。

　　2000年Damage等［3］用吸附法制备了胰岛素聚氰基丙烯酸酯(PACA)微球，体外研究表明胰岛素吸附于聚合物表面后，胃蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白水解酶对其的降解作用显著降低，微粒表现出良好的保护胰岛素活性的作用，作用时间延长。2005年石海涛等［4］制备多孔羟基磷灰石载胰岛素微球，再用pH 6.0时溶解的聚丙烯酸树脂(Eudragit L?100)包衣，可以达到缓释作用，还可以避免被胃及十二指肠中的酶所破坏，有望成功构建蛋白类药物口服缓释给药系统。利用合适的高分子材料还可以制成肠道定位释放制剂，2007年Ubaidulla等［5］制得胰岛素壳聚糖苯二甲酸微球，其载药量为62%，该制剂在酸性环境(pH2.0)下，几乎不释放胰岛素，而在碱性环境(pH7.4)下可以较快地释放胰岛素,主要原因是在酸性环境下，羧酸基团以分子的形式存在，水溶性差，而在碱性环境下是以离子的形式，亲水性强。

　　1.3 肺部给药

　　人肺部的吸附表面积有140 m2，血流量达5 000 mL/min，蛋白酶活性相对于胃肠道较低，不存在肝脏首过效应，肺泡壁比毛细血管壁薄，通透性好。动物实验表明一些多肽、蛋白质类药物经肺部给药后生物利用度可达20%～50%。但某些多肽、蛋白质易被肺中蛋白酶降解，还有一些多肽在形成气溶胶微粒时会变性，哪一种多肽适合于经肺给药需逐例分析研究，同时选用合适的给药装置将药物输送至肺泡组织是肺部释药的关键。目前多肽、蛋白质类药物可以制成微球，再制成干粉吸入剂(DPI)进行肺部给药，可以达到缓释长效和降低不良反应的作用。2003年Surendrakumar等［6］将透明质酸(HA)和胰岛素共同喷雾干燥制备了适宜肺部吸入的微球DPI(平均粒径1～4 μm)，通过对雄性Beagle犬肺部给药后胰岛素水平和相应的血糖水平检测显示，含10%HA的胰岛素DPI处方比单一的胰岛素DPI处方体内平均保留时间和半衰期均延长，研究结果显示复合HA的胰岛素DPI肺部给药系统达到缓释作用是有一定前景的。

　　1.4 鼻腔给药

　　鼻腔给药是多肽、蛋白质类药物在非注射剂型中最有希望的给药途径之一。鼻腔部位存在丰富的毛细血管和淋巴管，鼻腔上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间隙较大，具有较高的渗透性能，避免肝脏的首过效应，鼻腔部位蛋白酶含量也比胃肠中少。鼻腔给药的方式有滴鼻给药法和喷雾给药法，采用后一方法可获得相对较高的生物利用度。目前已有一些多肽、蛋白质类药物的鼻腔给药制剂上市并应用于临床，如布舍瑞林、去氨加压素、降钙素等。

　　鼻腔给药系统当前存在的主要问题是有些分子量大的药物透过性差，生物利用度低，有些药物存在不规则吸收，且产生局部刺激性，对纤毛运动的妨碍，以及长期给药所引起的毒性等，因而使应用受到限制。目前，可以通过添加吸收促进剂，改变大分子材料载体来提高多肽、蛋白质类药物鼻腔给药的生物利用度。2006年Wang等［7］考察了胺化明胶作为胰岛素的载体，体外实验表明胰岛素的胺化明胶微球比明胶微球的释药速率明显降低，8 h累积释药量分别为75.1%和56.9%，并且通过大鼠实验发现，胰岛素胺化明胶微球干粉明显促进胰岛素的经鼻黏膜吸收。可能的原因是胺化水凝胶带正电荷，并且能够吸收鼻黏膜的水分而使鼻黏膜暂时性的脱水，使上皮细胞间隙增大。

　　1.5 新技术在微球制剂中的运用

　　随着药物制剂技术的发展，越来越多的新技术运用于微球的制备当中。2005年De?Rosa等［8］使用环糊精包合技术来制备胰岛素微球，结果发现胰岛素/环糊精复合体的形成降低了突释，其形成对于胰岛素从聚合物中的扩散至关重要，从而可以调节药物释放速率。瑞典Skye Pharma公司研发了生物微球缓释可注射技术，是在显微镜下使用高纯度淀粉，将药物包封成微型小球，再用可生物降解材料包衣，注射后药物可连续释放数天至数月，与传统微球相比生物微球包衣层不含药物，即使载药量很大也无突释，制备条件温和且不接触有机溶剂，特别适合蛋白质多肽类药物微球制备［9］。2005年Hinds等［9］将胰岛素聚乙二醇(PEG)化后通过微型包裹技术制备PLGA微球，这样制备的微球具有很低的突释效应(<1%)并且接近零级释放。2005年郑彩虹等［10］制备牛血清清蛋白的海藻酸?壳聚糖?聚乳酸羟基乙醇酸(PLGA)复合微球，采用修饰乳化，醇洗法制备小粒径海藻酸微囊，再以壳聚糖孵育制得海藻酸?壳聚糖双层微囊，并进一步用PLGA包裹制得复合微球，增加了药物的包封率，减少突释。2006年Kim［11］等应用一种新型方法制备了人生长激素PLGA微球，该方法是先制成空白多孔的PLGA微球，再将空白微球悬浮于药物溶液中，药物通过微球表面的孔进入微球内部，然后用合适的溶剂封闭微球上的孔，这样制成的人生长激素微球载药量良好，无明显突释，体外释药相对平缓稳定，且人生长激素活性基本不受影响

摘自首席医学网

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